Équipe IMIS - Imagerie Multimodale Intégrative en Santé

Différences entre les versions de « Chirurgie guidée par la métabolomique »

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Le métabolome, produit final de l’expression des gènes, est défini comme l’ensemble de petites molécules qui, avec les protéines, gèrent le fonctionnement de la cellule. Son utilisation dans le domaine biomédical a comme objectif de surveiller l’état métabolique cellulaire à un moment donné, de mieux comprendre les interactions biologiques complexes dans les tissus, d’étudier l’influence de l’environnement, de l’alimentation ou des médicaments et d’enfin identifier des biomarqueurs liés aux conditions spécifiques de pathologies. En comparaison avec les autres systèmes en « omique » (génomique, transcriptomique, protéomique), la métabolomique est un domaine relativement récent et en plein essor depuis le développement de la technique HRMAS (high resolution magic angle spectroscopy) en RMN (résonance magnétique nucléaire). Cette technique, même si sa sensibilité est largement inférieure à la spectroscopie de masse, permet de travailler à haut débit sur des échantillons tissulaires intacts et d’avoir une vue globale sur le système biologique choisi. Les méthodes d’analyses statistiques multi-variées (PCA, PLS) permettent ensuite d’étudier les changements métaboliques dans un domaine de pathologie par rapport au tissu sain et donnent la possibilité d’identifier des empreintes spécifiques de diagnostic, de pronostic et/ou de la réponse thérapeutique.  
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L’expérience acquise à travers le projet CARMeN nous a permis de démontrer que la technique d’analyse métabolomique des tissus par la RMN HRMAS pouvaient différencier les tissus sains des tissus cancéreux de façon rapide et robuste et donner des informations sur la malignité des tumeurs, la présence de certaines mutations génomiques et le pronostic des patients. Pour ceci, nous utilisons 2 approches complémentaires :<br />
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→ Phénotypage métabolique à haut débit, pour identifier et quantifier le métabolome dans les tissus pathologiques et sains.<br />
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→ Biologie intégrative, pour corréler la métabolomique avec les données provenant de la génomique et de la transcriptomique afin d’avoir une vision biologique globale d’un organisme dans son état physiologique et pathologique.<br />
  
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Le premier objectif de ce thème est de poursuivre l’étude du métabolisme in vitro, dans plusieurs domaines de la cancérologie en continuant de créer une base de données de la métabolomique afin :
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Nous poursuivrons le développement de notre thématique de recherche sur deux axes :<br />
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* Devant la forte demande du corps médical de diverses techniques peropératoires afin de mieux guider le geste chirurgical, notre premier axe, déjà en cours de développement, a comme objectif d’utiliser la métabolomique par RMN HRMAS en peropératoire afin de délimiter au mieux les limites d’exérèse en cours d’opération et de caractériser la nature des tissus excisés (projet ExtempoRMN, financement BpiFrance). A l’heure actuelle, le projet est orienté pour la neurochirurgie avec l’ambition de proposer une analyse du profil métabolique par RMN HRMAS des tumeurs cérébrales en peropératoire, dans un laps de temps suffisamment court (de l’ordre de 15 min par échantillon) afin de compléter l’analyse histopathologique en extemporanée. Un système de pneumatique, déjà installé, permet un transfert rapide des échantillons au cours de l’opération. La méthode, en cours de validation, semble capable de fournir des informations sur le degré de malignité de la tumeur et la survie du patient, et de détecter la mutation du gène IDH. L’analyse de prélèvements au niveau de la cavité d’exérèse permet de détecter l’éventuelle présence d’infiltrations tumorales résiduelles et de projeter cette information directement sur le système de neuronavigation. Cette approche est donc susceptible de modifier l’intervention chirurgicale en cours et d’orienter le neurochirurgien vers de nouvelles exérèses. Une fois la méthode validée en neurochirurgie, une extension à d’autres domaines de la cancérologie (pancréas, sein) sera également considérée.
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# d’établir l’inventaire des métabolites présents dans chaque sous-type de tumeur;
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* Notre deuxième axe de développement sera de mettre en place, en utilisant des sondes marquées au 13C, des outils d’analyses plus détaillés de deux voies métaboliques qui nous intéressent particulièrement en cancérologie : la glycolyse aérobie et le métabolisme de la glutamine. La modulation de la glycolyse aérobie dans certaines cellules cancéreuses pour une préférence à la fermentation du lactate, même en présence d'oxygène (effet Warburg), et la caractéristique de certaines cellules cancéreuses d'exiger de la glutamine exogène pour la croissance (addiction à la glutamine) semblent être de bons indicateurs de la réponse thérapeutique. Notre objectif est de mettre en place et de valider la méthodologie RMN HRMAS sur des cultures de cellules cancéreuses et/ou sur des modèles de xénogreffe, avec l’idée d’apporter cette information au cours de l’intervention chirurgicale chez l’Homme.<br />
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# d’évaluer l’hétérogénéité intrinsèque des tumeurs ;
 
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# de rechercher des empreintes métaboliques prédictives de mauvais pronostic et/ou de la réponse thérapeutique. De plus, nous poursuivrons et amplifierons la même démarche, en recherche clinique et pré-clinique, dans divers domaines des neurosciences (épilepsie et la sclérose en plaques), en rhumatologie, ainsi qu’en transplantation pulmonaire (collaboration avec la société TransMedics de Boston).
 
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L’étape suivante, porte sur le développement et la mise en place de l’imagerie spectroscopique in vivo de métabolites enrichis au 13C permettant le suivi du métabolisme en temps réel combiné avec l’imagerie morphologique en IRM chez le petit animal. Cette technologie, en plein développement, permet non seulement de localiser la molécule administrée, mais également de détecter et de quantifier les métabolites intermédiaires, de déterminer le devenir de la molécule et d’étudier les interactions dans les tissus. Dans ce projet, nous  projetons de développer des techniques d’hyperpolarisation par le para-hydrogène sur des métabolites présentant un intérêt spécifique en médecine, à commencer par le glucose, le pyruvate et l’acétate. La société Bruker BioSpin mettra à disposition de l’Université de Strasbourg un prototype de générateur de para-hydrogène ainsi qu’un polariseur. <br>
 
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Les méthodes chromatographiques couplées à la spectrométrie de masse représentent une alternative complémentaire aux modalités citées ci-dessus pour la quantification de métabolites difficilement détectables. La sensibilité des techniques couplées à la spectrométrie de masse permettra de compléter la description des voies métaboliques préalablement identifiées par technique RMN. En collaboration avec le Laboratoire de Spectrométrie de Masse Bio-Organique (LSMBO, UMR 7178), une étude est actuellement menée sur des tumeurs de la surrénale (neuroblastomes) afin de compléter les données préalablement obtenues en spectroscopie HRMAS. De nouvelles études utilisant les propriétés complémentaires des deux modalités HRMAS et spectrométrie de masse sont envisagées notamment dans le cadre de la transplantation d’îlots pancréatiques dans le foie (traitement du diabète de type 1) en collaboration avec le Centre européen d’étude du Diabète (CeeD). L’analyse des profils métaboliques du tissu greffé et du sérum représente un outil d’intérêt pour comprendre la cinétique des événements moléculaires liés à la perte de viabilité des îlots après transplantation.
 

Version actuelle datée du 28 août 2018 à 10:04

L’expérience acquise à travers le projet CARMeN nous a permis de démontrer que la technique d’analyse métabolomique des tissus par la RMN HRMAS pouvaient différencier les tissus sains des tissus cancéreux de façon rapide et robuste et donner des informations sur la malignité des tumeurs, la présence de certaines mutations génomiques et le pronostic des patients. Pour ceci, nous utilisons 2 approches complémentaires :
→ Phénotypage métabolique à haut débit, pour identifier et quantifier le métabolome dans les tissus pathologiques et sains.
→ Biologie intégrative, pour corréler la métabolomique avec les données provenant de la génomique et de la transcriptomique afin d’avoir une vision biologique globale d’un organisme dans son état physiologique et pathologique.

Nous poursuivrons le développement de notre thématique de recherche sur deux axes :

  • Devant la forte demande du corps médical de diverses techniques peropératoires afin de mieux guider le geste chirurgical, notre premier axe, déjà en cours de développement, a comme objectif d’utiliser la métabolomique par RMN HRMAS en peropératoire afin de délimiter au mieux les limites d’exérèse en cours d’opération et de caractériser la nature des tissus excisés (projet ExtempoRMN, financement BpiFrance). A l’heure actuelle, le projet est orienté pour la neurochirurgie avec l’ambition de proposer une analyse du profil métabolique par RMN HRMAS des tumeurs cérébrales en peropératoire, dans un laps de temps suffisamment court (de l’ordre de 15 min par échantillon) afin de compléter l’analyse histopathologique en extemporanée. Un système de pneumatique, déjà installé, permet un transfert rapide des échantillons au cours de l’opération. La méthode, en cours de validation, semble capable de fournir des informations sur le degré de malignité de la tumeur et la survie du patient, et de détecter la mutation du gène IDH. L’analyse de prélèvements au niveau de la cavité d’exérèse permet de détecter l’éventuelle présence d’infiltrations tumorales résiduelles et de projeter cette information directement sur le système de neuronavigation. Cette approche est donc susceptible de modifier l’intervention chirurgicale en cours et d’orienter le neurochirurgien vers de nouvelles exérèses. Une fois la méthode validée en neurochirurgie, une extension à d’autres domaines de la cancérologie (pancréas, sein) sera également considérée.
  • Notre deuxième axe de développement sera de mettre en place, en utilisant des sondes marquées au 13C, des outils d’analyses plus détaillés de deux voies métaboliques qui nous intéressent particulièrement en cancérologie : la glycolyse aérobie et le métabolisme de la glutamine. La modulation de la glycolyse aérobie dans certaines cellules cancéreuses pour une préférence à la fermentation du lactate, même en présence d'oxygène (effet Warburg), et la caractéristique de certaines cellules cancéreuses d'exiger de la glutamine exogène pour la croissance (addiction à la glutamine) semblent être de bons indicateurs de la réponse thérapeutique. Notre objectif est de mettre en place et de valider la méthodologie RMN HRMAS sur des cultures de cellules cancéreuses et/ou sur des modèles de xénogreffe, avec l’idée d’apporter cette information au cours de l’intervention chirurgicale chez l’Homme.
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