Chirurgie guidée par la métabolomique
Le métabolome, produit final de l’expression des gènes, est défini comme l’ensemble de petites molécules qui, avec les protéines, gèrent le fonctionnement de la cellule. Son utilisation dans le domaine biomédical a comme objectif de surveiller l’état métabolique cellulaire à un moment donné, de mieux comprendre les interactions biologiques complexes dans les tissus, d’étudier l’influence de l’environnement, de l’alimentation ou des médicaments et d’enfin identifier des biomarqueurs liés aux conditions spécifiques de pathologies. En comparaison avec les autres systèmes en « omique » (génomique, transcriptomique, protéomique), la métabolomique est un domaine relativement récent et en plein essor depuis le développement de la technique HRMAS (high resolution magic angle spectroscopy) en RMN (résonance magnétique nucléaire). Cette technique, même si sa sensibilité est largement inférieure à la spectroscopie de masse, permet de travailler à haut débit sur des échantillons tissulaires intacts et d’avoir une vue globale sur le système biologique choisi. Les méthodes d’analyses statistiques multi-variées (PCA, PLS) permettent ensuite d’étudier les changements métaboliques dans un domaine de pathologie par rapport au tissu sain et donnent la possibilité d’identifier des empreintes spécifiques de diagnostic, de pronostic et/ou de la réponse thérapeutique.
Le premier objectif de ce thème est de poursuivre l’étude du métabolisme in vitro, dans plusieurs domaines de la cancérologie en continuant de créer une base de données de la métabolomique afin :
- d’établir l’inventaire des métabolites présents dans chaque sous-type de tumeur;
- d’évaluer l’hétérogénéité intrinsèque des tumeurs ;
- de rechercher des empreintes métaboliques prédictives de mauvais pronostic et/ou de la réponse thérapeutique. De plus, nous poursuivrons et amplifierons la même démarche, en recherche clinique et pré-clinique, dans divers domaines des neurosciences (épilepsie et la sclérose en plaques), en rhumatologie, ainsi qu’en transplantation pulmonaire (collaboration avec la société TransMedics de Boston).
L’étape suivante, porte sur le développement et la mise en place de l’imagerie spectroscopique in vivo de métabolites enrichis au 13C permettant le suivi du métabolisme en temps réel combiné avec l’imagerie morphologique en IRM chez le petit animal. Cette technologie, en plein développement, permet non seulement de localiser la molécule administrée, mais également de détecter et de quantifier les métabolites intermédiaires, de déterminer le devenir de la molécule et d’étudier les interactions dans les tissus. Dans ce projet, nous projetons de développer des techniques d’hyperpolarisation par le para-hydrogène sur des métabolites présentant un intérêt spécifique en médecine, à commencer par le glucose, le pyruvate et l’acétate. La société Bruker BioSpin mettra à disposition de l’Université de Strasbourg un prototype de générateur de para-hydrogène ainsi qu’un polariseur.
Les méthodes chromatographiques couplées à la spectrométrie de masse représentent une alternative complémentaire aux modalités citées ci-dessus pour la quantification de métabolites difficilement détectables. La sensibilité des techniques couplées à la spectrométrie de masse permettra de compléter la description des voies métaboliques préalablement identifiées par technique RMN. En collaboration avec le Laboratoire de Spectrométrie de Masse Bio-Organique (LSMBO, UMR 7178), une étude est actuellement menée sur des tumeurs de la surrénale (neuroblastomes) afin de compléter les données préalablement obtenues en spectroscopie HRMAS. De nouvelles études utilisant les propriétés complémentaires des deux modalités HRMAS et spectrométrie de masse sont envisagées notamment dans le cadre de la transplantation d’îlots pancréatiques dans le foie (traitement du diabète de type 1) en collaboration avec le Centre européen d’étude du Diabète (CeeD). L’analyse des profils métaboliques du tissu greffé et du sérum représente un outil d’intérêt pour comprendre la cinétique des événements moléculaires liés à la perte de viabilité des îlots après transplantation.