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| − | L'objectif de ce thème à moyen ou à long terme est la recherche de biomarqueurs diagnostiques, pronostiques ou thérapeutiques de maladies neurologiques ou psychiatriques pour lesquelles une lésion cérébrale est avérée ou supposée sans pouvoir être démontrée avec les techniques d'imagerie actuelles. On parle d'anomalies cryptiques.
| + | Le projet de ce thème est centré sur l’étude de la connectivité cérébrale et des mécanismes qui sous-tendent le fonctionnement cérébral normal et pathologique du développement au vieillissement. L’originalité de ce projet repose sur l’exploration multimodale de la connectivité : IRM multiparamétrique (e.g., IRM fonctionnelle, relaxométrie, diffusion, cartographie de susceptibilité magnétique, imagerie de transfert d’aimantation) combinée à d'autres marqueurs phénotypiques (histologiques, physiologiques, sensoriels, cognitifs et comportementaux) chez l’homme et dans des modèles murins. Cette approche est particulièrement pertinente dans le cas de pathologies neurodégénératives, neuropsychiatriques et neurodéveloppementales, pour lesquelles le besoin de nouveaux biomarqueurs diagnostiques et le besoin de traitements neuroprotecteurs et/ou neuroréparateurs sont particulièrement prégnants. Trois axes complémentaires seront développés en parallèle : <br /> |
| − | S'il est possible que l'imagerie n'atteigne jamais la résolution ou la sensibilité souhaitée pour mettre directement en évidence ces anomalies, en revanche, les conséquences de celles-ci sur l'organisation anatomique et fonctionnelle du système nerveux central sont à notre portée. Il est possible d'évaluer ces dernières avec les techniques d'imagerie actuelles et de les corriger de façon ciblée et non invasive (médicaments, stimulation par rTMS, HI-FU). L'application de ces biomarqueurs à titre diagnostic, pronostic ou thérapeutique se ferait à l'échelle du sujet unique ouvrant ainsi la voie à une médecine personnalisée. <br>
| + | * '''Etude de la connectivité cérébrale normale au cours de la vie :''' mise en place des bases anatomiques de la connectivité cérébrale avec quantification de la myéline au cours du développement précoce ; corrélations des fluctuations BOLD entre régions distantes, identification par ICA de réseaux par défaut et des réseaux activés lors de tâches sensorielles et cognitives, liens entre réseaux fonctionnels et anatomiques, parcellisation in vivo des aires cérébrales du cortex humain, contribution à l’établissement du connectome humain. |
| | + | * '''Etude de la connectivité cérébrale en conditions pathologiques :''' mise en place des bases anatomiques de la connectivité en cas de malformations cérébrales ; développement et/ou valorisation de biomarqueurs diagnostiques dans le cas de troubles du développement (e.g, prématurité, retard mental, obésité infantile), sous l’effet du vieillissement pathologique (e.g., maladie d’Alzheimer, maladie à corps de Lewy), et dans le cas de maladies neuropsychiatriques (e.g., schizophrénie, dépression). Cet axe a un lien fort avec le thème 3 puisqu'il ambitionne d'utiliser ces biomarqueurs à des fins retro-translationnelles (validation de modèle notamment dans la maladie à corps de Lewy) et/ou translationnelles. |
| | + | * '''Pistes de modulation et d’amélioration de la connectivité cérébrale :''' étude des effets de la stimulation magnétique transcrânienne robotisée (rTMS) sur la connectivité cérébrale avec application clinique à la douleur et à la schizophrénie (plateforme CEMNIS). Etude de biomarqueurs thérapeutiques en imagerie chez l’homme et sur un modèle murin (modèle oligo-TTK développé et validé par l’équipe) capable de mimer des processus de démyélinisation et d’évaluer des stratégies de remyélinisation. |
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| − | == Une stratégie alternative pour combler ces lacunes ==
| + | Ce programme de recherche est réalisable grâce à la multidisciplinarité du groupe qui associe chercheurs en neurosciences, cliniciens (pédiatres, gériatres, neurologues, psychiatres), neuroradiologues et biophysiciens ; grâce à des interactions étroites avec le thème 3 de l’équipe IMIS ; grâce à un accès naturel à la plateforme d’imagerie Imagines du laboratoire ; et grâce à des collaborations avec d’autres équipes du laboratoire (comme Images en traitement d’images) et des collaborations externes nationales et internationales. |
| − | Nous souhaitons nous intéresser à l'ensemble du cortex en une seule acquisition afin de rendre cette approche applicable à un grand nombre de problématiques avec un minimum d'adaptation. De plus, nous voudrions disposer de mesures dont le niveau de quantification soit absolu et dont le résultat puisse être suffisamment fiable pour autoriser une conclusion à l'échelle du sujet unique.
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| − | === Volet fonctionnel ===
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| − | Nous proposons une mesure fonctionnelle de l'activité cérébrale qui soit suffisamment diversifiée. Deux conditions émergent en pratique : condition de repos (yeux fermés sans bouger) et/ou d'implication de fonctions cognitives multiples (jeu 3D intégrant traitement visuel dont lecture, traitement sonore, gestion émotionnelle et fonctions exécutives).<br>
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| − | Nous utiliserons une séquence que nous avons mise au point, sensible à la fois au contraste ASL (Arterial Spin Labeling) et au contraste BOLD (Blood Oxygen Level Dependent). La première apporte la quantification absolue, la seconde la sensibilité. Mais au-delà, nous utiliserons des modèles physiques et physiologiques pour tirer des informations comme la concentration en hémoglobine désoxygénée. Il s'agit là d'un premier niveau de ce que nous entendons par « intégration », c'est-à-dire d'une utilisation de la multimodalité qui ne se contente pas d'une simple addition des résultats, mais qui par leur combinaison permet de tirer des informations supplémentaires, non disponibles si mesurées séparément.<br>
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| − | L'activité cérébrale sera évaluée à l'échelle des réseaux et des régions qui les composent en utilisant des analyses multi-variées dont certaines sont en cours de mise au point. La plus prometteuse semble être l'analyse en composantes indépendantes dans le domaine spatial qui permet un découpage fonctionnel des régions corticales. Cette analyse ne nécessite aucun modèle préalable et permet d'obtenir des résultats beaucoup plus reproductibles que l’analyse classique par SPM (kappa au voxel près de 0,6 et 0,08 respectivement). De plus, elle permet d'identifier des réseaux pathologiques(épilepsie, hallucinations). Il est possible aussi que l'absence de certains réseaux ait du sens(coma, Alzheimer, autisme, …) <br>
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| − | Des optimisations sont envisagées comme la compensation des mouvements en temps réel au cours de l'acquisition par l'utilisation de capteurs magnétiques externes. Ceci permettra d'étendre plus facilement ces approches aux cas du jeune enfant et du nourrisson.
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| − | === Volet anatomique. ===
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| − | Sur la base d'IRM 3D haute résolution maximisant le contraste substance grise/substance blanche (inversion récupération), nous cherchons à mettre en évidence des anomalies de gyrification ou d'épaisseur de cortex à l'échelle du patient unique vs. un groupe contrôle.<br>
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| − | D'autre part, nous utiliserons des données en imagerie de diffusion à haute résolution angulaire (HARDI) pour déterminer la matrice de connectivité de tous les voxels de la substance grise. Sur cette base nous recherchons des techniques de regroupement de ces voxels pour définir des aires de connectivité anatomique conjointe. Cette approche se base sur la définition neurophysiologique d'une aire corticale comme étant l'ensemble des colonnes corticales ayant une connectivité commune. L'évaluation de la connectivité anatomique en HARDI sera confrontée à la réalité terrain par une étude anatomo-histologique et en imagerie de polarisation ainsi que par des approche alternatives en IRM (SWI ou imagerie pondérée en susceptibilité magnétique).
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| − | == Constitution d'un atlas ==
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| − | Pour parvenir à déterminer des biomarqueurs robustes et parfaire l'intégration entre les deux modalités, il nous faut disposer d'une base de données suffisamment large. Nous allons développer un atlas descriptif des réseaux fonctionnels et des aires qui les sous-tendent au travers des âges avec l'ambition d'y repérer des règles et des invariants dans leur structure, leur développement et/ou leur involution. Cela débute par la mutualisation d'une large base de données de sujets sains s'étendant du nouveau né au sujet âgé.<br>
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| − | Ce premier atlas sera doublé sur la base des mêmes sujets par un atlas des aires définies par leur connectivité anatomique. Nous décrirons là encore leur développement et leur plasticité liée à l'âge et confronterons cet atlas anatomique à l'atlas fonctionnel.
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| − | === Intégration anatomo-fonctionnelle. ===
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| − | L'acquisition conjointe de l'anatomie et de la fonction autorisera un second niveau d'intégration : entre l'anatomique et le fonctionnel. Un atlas anatomo-fonctionnel, permettant les comparaisons inter-sujets et encore plus des comparaisons d'un individu avec un groupe contrôle, en sera le référentiel commun. Jusqu'à présent la procédure consiste à normaliser les cerveaux des participants, c'est-à-dire à les déformer pour qu'ils correspondent à un cerveau dit « normal » pour lequel une parcellisation en aires a été définie sur des bases cyto-architectoniques. Cette procédure de déformation n'est précise qu'à 1 ou 2 gyri près, mais l'optimiser ne serait que d'une aide limitée car la gyrification est variable d'un sujet à l'autre et surtout les aires sont disposées de façon variable par rapport à l'anatomie gyrale. Nous faisons l'hypothèse que les comparaisons des résultats fonctionnels faites sur la base des aires identiques définies par leur connectivité plutôt qu'après normalisation permettront de réduire le bruit et d'augmenter la discrimination entre populations et surtout entre un sujet et une population contrôle.
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| − | == Applications ==
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| − | Cet atlas anatomo-fonctionnel sera le premier de ce type en neurosciences humaines. Outre une description statistique de l'anatomie fonctionnelle chez l'homme adulte, il permettra de répondre à de nombreuses questions : quel est le degré de superposition de ce découpage entre les individus, quelle relation avec la gyrification, quelle plasticité liée à la fonction …<br>
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| − | Des acquisitions semblables, adaptées au nourrisson et à l'enfant permettront de décrire la maturation fonctionnelle du cortex et de la substance blanche : le découpage est-il préexistant, quelle est sa flexibilité, la myélinisation précède-t-elle toujours la fonction, effets de la prématurité …
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| − | A l'autre bout de l'échelle des âges, d'éventuelles modifications pourraient être mises en évidence dans le vieillissement normal : observe-t-on une réduction de la complexité ou des premiers signes de vicariance …<br>
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| − | Cette base de connaissance permettra d'étudier les pathologies qui s'accompagnent d'une réorganisation de la connectivité cérébrale ainsi que les modes de vicariance du système : pathologies neuro-développementales en tête (comme les autismes ou les schizophrénies), mais aussi dans les pathologies neuro-dégénératives. Ainsi la mise au point de biomarqueurs utilisant ces techniques se fera dans diverses pathologies (comas hypoxiques,troubles cognitifs mineurs,réorganisation anatomique et fonctionnelle dans l'autisme, spécificités des réseaux anormaux dans les hallucinations et dans les dépressions).
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Le projet de ce thème est centré sur l’étude de la connectivité cérébrale et des mécanismes qui sous-tendent le fonctionnement cérébral normal et pathologique du développement au vieillissement. L’originalité de ce projet repose sur l’exploration multimodale de la connectivité : IRM multiparamétrique (e.g., IRM fonctionnelle, relaxométrie, diffusion, cartographie de susceptibilité magnétique, imagerie de transfert d’aimantation) combinée à d'autres marqueurs phénotypiques (histologiques, physiologiques, sensoriels, cognitifs et comportementaux) chez l’homme et dans des modèles murins. Cette approche est particulièrement pertinente dans le cas de pathologies neurodégénératives, neuropsychiatriques et neurodéveloppementales, pour lesquelles le besoin de nouveaux biomarqueurs diagnostiques et le besoin de traitements neuroprotecteurs et/ou neuroréparateurs sont particulièrement prégnants. Trois axes complémentaires seront développés en parallèle :
- Etude de la connectivité cérébrale normale au cours de la vie : mise en place des bases anatomiques de la connectivité cérébrale avec quantification de la myéline au cours du développement précoce ; corrélations des fluctuations BOLD entre régions distantes, identification par ICA de réseaux par défaut et des réseaux activés lors de tâches sensorielles et cognitives, liens entre réseaux fonctionnels et anatomiques, parcellisation in vivo des aires cérébrales du cortex humain, contribution à l’établissement du connectome humain.
- Etude de la connectivité cérébrale en conditions pathologiques : mise en place des bases anatomiques de la connectivité en cas de malformations cérébrales ; développement et/ou valorisation de biomarqueurs diagnostiques dans le cas de troubles du développement (e.g, prématurité, retard mental, obésité infantile), sous l’effet du vieillissement pathologique (e.g., maladie d’Alzheimer, maladie à corps de Lewy), et dans le cas de maladies neuropsychiatriques (e.g., schizophrénie, dépression). Cet axe a un lien fort avec le thème 3 puisqu'il ambitionne d'utiliser ces biomarqueurs à des fins retro-translationnelles (validation de modèle notamment dans la maladie à corps de Lewy) et/ou translationnelles.
- Pistes de modulation et d’amélioration de la connectivité cérébrale : étude des effets de la stimulation magnétique transcrânienne robotisée (rTMS) sur la connectivité cérébrale avec application clinique à la douleur et à la schizophrénie (plateforme CEMNIS). Etude de biomarqueurs thérapeutiques en imagerie chez l’homme et sur un modèle murin (modèle oligo-TTK développé et validé par l’équipe) capable de mimer des processus de démyélinisation et d’évaluer des stratégies de remyélinisation.
Ce programme de recherche est réalisable grâce à la multidisciplinarité du groupe qui associe chercheurs en neurosciences, cliniciens (pédiatres, gériatres, neurologues, psychiatres), neuroradiologues et biophysiciens ; grâce à des interactions étroites avec le thème 3 de l’équipe IMIS ; grâce à un accès naturel à la plateforme d’imagerie Imagines du laboratoire ; et grâce à des collaborations avec d’autres équipes du laboratoire (comme Images en traitement d’images) et des collaborations externes nationales et internationales.
